股骨头骨坏死是骨科临床常见的难治性疾病,多种原因可以引起该疾病,然而目前其病理机制还不是很明确。股骨头骨坏死后发生股骨头塌陷,是该病进展过程中的一个重要节点,特别是对于活动量大的年轻患者。我们回顾文献发现骨坏死修复过程中成骨和破骨活动的不平衡会导致股骨头内骨小梁力学性能及结构的改变,从而在正常力学载荷的情况下导致股骨头发生塌陷。所以我们认为防治股骨头骨坏死塌陷不但要为股骨头提供有效的力学支撑,更重要的是要调节股骨头局部的成骨和破骨活动。 股骨头骨坏死(osteonecrosis of the femoral head, ONFH),又名股骨头缺血性坏死(avascular necrosis, AVN),是由于多种原因造成股骨头血供受损,骨细胞死亡,晚期导致股骨头塌陷和髋关节骨关节炎[1]。目前尚没有该病准确发病率的报道。在美国每年大约有15000例新发病例,且呈逐年增长的趋势,另外每年约有5%-18%的髋关节置换是因为股骨头骨坏死造成的[2]。在日本2004年大约有11400例患者因该病就诊[3]。据统计在我国台湾,46.3%髋关节置换的病因是股骨头骨坏死[4]。该病主要影响30-40岁人群[5],男性患病率是女性的3倍,75%的患者累及双侧髋关节。ONFH往往会导致股骨头塌陷,继而发生髋关节骨性关节炎[6]。尽管人工髋关节置换对晚期ONFH的治疗令人满意,但是对于早期ONFH的治疗,防止股骨头塌陷仍很重要的,特别是对于年轻、活动量大的患者。目前有多种方法被报道用于防治ONFH早期股骨头塌陷,但是临床效果都不是很满意,所以正确的理解股骨头骨坏死塌陷的机制是获得满意临床疗效的关键。因此我们回顾文献,总结了导致ONFH股骨头塌陷的可能机制,为该疾病的有效早期治疗提供依据。1.病因和病理机制ONFH的病理机制目前还不是很明确,部分病例具有明显的诱因,如创伤,辐射或者减压病[7]。目前公认的病因包括:长期使用激素、酗酒、吸烟、髋部创伤和髋部手术。其他可能的病因包括:青少年骺滑移、深海潜水或高气压疾病、系统性红斑狼疮和其他结缔组织疾病、自身免疫性疾病导致的血管炎、镰状细胞贫血、凝血病(易栓症和弥散性血管内凝血)、HIV感染、高脂血症、脂肪栓塞综合征、化疗和放疗、器官移植、慢性肝病、高雪氏症、痛风和代谢性骨病等。ONFH常见的病因是使用皮质激素(51%)和酗酒(31%)[3]。其中皮质激素的使用是发生ONFH的最常见原因。连续使用皮质激素超过1个月的患者中,大约5%-25%的患者会发生ONFH[8],并且其发生风险随着激素的使用量和使用时间而增加。ONFH患者中大约有15%的患者没有明显诱因,被称作是特发性股骨头骨坏死。许多特发性股骨头骨坏死患者与基因变异有关。台湾学者曾发现一个家族性ONFH,其家族成员的COL IIA1基因发生突变[9]。虽然目前研究发现多种因素都能导致骨坏死,但是其发病机制却不明确。一些学者认为骨坏死是由于股骨头骨及周围软组织的损伤导致的。股骨头血供受损被认为股骨头骨坏死的始动因素[10],特别是对于创伤性骨坏死。血管造影检查发现,在ONFH早期旋骨内侧和旋骨外侧动脉往往显影缺失,这可能是ONFH的重要发病机制。一旦股骨头血供受损,细胞发生死亡,骨髓水肿导致髓腔内压力升高,进一步减低了股骨头的血液供应。在动物实验研究中发现,激素可以使骨髓中的脂肪细胞肿大,加之股骨头的封闭皮质骨腔,骨髓腔压力显著升高会进一步加重缺血。另外,升高的髓内压也会阻断股骨头血供,这点解释了为什么高压环境工作者的ONFH发病率较高(减压病)。但是也有学者认为髓内压的增高与骨坏死的进展无关。相比创伤性骨坏死而言,非创伤性骨坏死的病理机制更加复杂[11]。皮质激素能够作用于多种代谢通路,影响成骨细胞分化、成破骨细胞凋亡、脂代谢、凝血和钙的代谢, 因此激素相关的骨坏死的病理机制就更加复杂[12]。目前在软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞和骨细胞中均发现了皮质激素的受体[13, 14]。皮质激素的对免疫系统的作用机制十分复杂,它可以同时在抑制性通路和兴奋性通路影响多种基因的转录[15],由于很多调节因子都同时存在于免疫系统和骨代谢系统中,所以皮质激素对二者的影响十分复杂和深奥。体内研究证实,长时间给予皮质激素会导致成骨和破骨细胞发生凋亡[16]。皮质激素可以直接阻止骨髓细胞向成骨细胞分化,转而向脂肪细胞分化[17]。皮质激素对骨的作用十分复杂,它可以抑制成骨细胞和破骨细胞的生成,增加细胞凋亡,延长破骨细胞生存周期[12]。在ONFH中骨组织正常的修复机制被破坏。正常修复时,新生血管长入坏死区,死骨被吸收伴随着新骨的生成。爬行替代的过程主要包括:破骨细胞吸收坏死骨组织,成骨细胞沿着失细胞小梁骨生成新骨[18]。新骨的形成和新生血管的形成与骨修复密切相关。在ONFH中,虽然破骨细胞诱导的骨吸收会导致股骨头塌陷,但是其准确的修复机制却不是很清楚。有研究发现,在ONFH早期破骨细胞主要集中在圆韧带和支持带周围,在晚期主要集中在修复反应界面。并且在早期坏死区可以检测到低氧诱导因子、血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子的表达,但是没有诱导新生血管形成[19]。2.ONFH股骨头塌陷机制ONFH会导致患者髋关节疼痛并跛行,该病的进展与股骨头的塌陷密切相关。有研究报道ONFH股骨头塌陷的发生率在44%-79%之间,平均塌陷发生率约为50%,并且塌陷往往发生在明确诊断后的两年之内[20, 21]。有研究对100例明确诊断双侧ONFH,一侧已行髋关节置换的患者进行随访研究发现,未置换的髋关节往往在两年之内就发生塌陷。并且年轻(小于50岁)、活动量大和血清高甘油三脂的患者股骨头塌陷的风险更高[22]。但是有些学者认为,股骨头塌陷并不是ONFH病程的关键因素。Nishii等研究发现如果塌陷程度小于2mm并且坏死区累及范围小于负重区的内侧2/3,那么即使在没有外科干预的情况下,塌陷过程也会静止,并且患者症状也会减轻[21]。他们认为股骨头塌陷不一定是ONFH不良预后的征兆。还有研究发现,即使坏死范围很大或已有晚期影像学表现,股骨头关节软骨的外观和力学性能仍可以保持正常[23]。相反,多数学者认为,股骨头塌陷是ONFH不良预后的标志,因为塌陷的发生表明股骨头的正常结构遭到了严重破坏[21]。当出现股骨头塌陷或者塌陷大于2mm时会导致患者髋关节疼痛并且继发髋臼侧发生退变,从而导致骨性关节炎形成。很多研究发现,一旦骨坏死出现,大约80%的股骨头会发生塌陷并且大多数患者需要进行髋关节置换手术。虽然髋关节置换手术可以有效恢复晚期患者的髋关节功能,但是对于20-50岁的年轻患者而言则可能在一生中需要经受多次的翻修手术[24, 25]。因此防止股骨头塌陷应该被得到重视,因为股骨头塌陷是ONFH病程中的重要转折点[23]。目前ONFH股骨头塌陷机制还不是很明确。对于小范围的骨坏死,坏死的骨组织可以通过“爬行替代”被正常新生骨组织所取代。 然而对于大范围的坏死,新生血管只能长入到坏死区的周围,大量新生骨组织出现在坏死区周围并形成硬化带,这进一步阻止了血管向坏死区中心的长入。从而坏死区中心不能得到有效修复,导致坏死区小梁骨组织力学性能降低,最终发生骨折而导致股骨头塌陷[18]。股骨头塌陷常发生在股骨头的前上方,因为该区域是股骨头负重最集中的区域。 Christian等对7例髋关节炎和3例股骨颈骨折的股骨头进行病理学研究发现,股骨颈骨折组股骨头的整体骨质和骨量都显著降低,在每一个股骨头中骨量的分布比较一致,但是在前侧区域骨质的降低比较显著。所以作者认为股骨头前侧区域更易于受到载荷损伤,并建议对于ONFH的力学支撑应集中于前侧区域[26]。Brown等认为紧邻软骨下骨板的骨小梁力学性能减低是股骨头塌陷的始动因素。他们将ONFH股骨头标本切割成小立方体并分别进行单轴压缩实验,坏死区屈服强度下降52%,弹性模量下降72%,最大牵拉负荷增加29%。他们还采用了3D有限元分析了不同坏死范围下,股骨头不同区域的应力分布情况,发现ONFH股骨头应力分布十分复杂。另外,即使是完全正常的软骨下骨板也只能够为坏死区的骨小梁提供一定的力学保护,坏死区的骨小梁仍要承受较大的应力载荷。在应力过载或者正常应力合并骨损伤的情况下,骨小梁会因为微创伤导致发生微骨折,这是ONFH的亚临床病理改变。股骨头皮质骨壳的形变被认为是股骨头塌陷的驱动力,从而导致整个股骨头发生塌陷。Volokh等研究发现正常的骨小梁能够对股骨头皮质骨壳提供有效的力学支撑,从而防止其变形[27]。然而,在发生骨坏死时,松质骨骨小梁杨氏模量降低,导致其最大应力载荷下降,不能够有效防止股骨头皮质骨壳发生形变。因此有学者建议,对股骨头的力学支撑应该尽可能的接近其皮质骨壳。此外,一些研究发现骨的修复能力在ONFH进展中发挥了重要的作用[28]。骨坏死修复往往起始于其反应界面,该界面形成于正常骨组织与坏死骨组织之间,主要由纤维组织构成。新生血管从坏死区边缘侵入,破骨细胞将坏死骨组织吸收并由成骨细胞介导新骨形成。然而由于血管化程度有限,骨修复往往出现在坏死区边缘。由于破骨细胞过度活跃,负重区的骨组织容易出现塌陷[28]。对51例ONFH股骨头标本研究发现,在影像学早期,破骨细胞主要出现在股骨头圆韧带和支持带附着的位置,随着疾病的进展修复界面附近的破骨细胞数量显著增加[19]。股骨头坏死塌陷的进程主要受到骨修复进程的影响,特别是破骨细胞介导的骨吸收作用。在修复反应界面,破骨细胞的过度活跃降低了骨小梁的骨质和力学特性,在正常应力负荷下会导致受损的骨小梁发生微骨折,从而导致股骨头塌陷。总之,破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成之间的失衡,加之坏死区骨小梁的应力集中可能是导致股骨头发生塌陷的主要机制。3.预测ONFH股骨头塌陷方法骨矿密度、关节面与坏死范围的比率、闪烁显像技术以及基于MRI的Kerboul法和改良Kerboul法已经被用于预测股骨头塌陷的可能性[27, 29-31]。研究证明坏死区的位置和范围与股骨头坏死塌陷具有密切关系[32]。坏死范围与股骨头塌陷关系密切,而在坏死范围较小的情况下,坏死区的位置被认为是预测塌陷的重要指标[31]。坏死累及的关节面范围及其与整个关节面的比率也可以被用来预测股骨头塌陷[30]。骨闪烁显像技术可以评价交界面的修复活动情况,在ONFH早期,修复界面对示踪剂的高摄取表明股骨头容易发生塌陷[29]。依据对塌陷机制的研究,我们建议采用基于MRI的改良Kerboul法,并联合使用评价修复活动强度的方法,以此来评价股骨头塌陷的风险。总之,由于股骨头血供受损,股骨头内环境发生紊乱,导致细胞发生死亡,形成空骨陷窝。与此同时,骨细胞的死亡导致骨髓发生水肿,增加了髓腔内压力,再血管化和成破骨活动的失衡导致修复区骨小梁的力学性能降低,在正常载荷的情况下,受损的骨小梁发生微骨折,从而导致股骨头发生塌陷。如果想防止股骨头发生塌陷,那么治疗的时间窗口应该被限定在股骨头骨坏死早期,即未发生明显塌陷之前。回顾文献,我们建议首先应减轻患者对髋关节的负重,然后给予有效力学支撑并局部调节骨修复进程。
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